以下文章來源于點石資本 DAS Capital ，作者介凡君

導語

弗若斯特沙利文數據顯示，2020年中國肥胖人口為2.2億，預計到2025年中國肥胖人數將達到2.7億。據WHO統計，2030年全球的肥胖和糖尿病患者將達到11.2億和6.43億，而中國成為世界上肥胖人數最多的國家。肥胖既作為一種獨立的疾病威脅著人體健康，同時也是2型糖尿病、高血壓、高血脂、脂肪肝、多囊卵巢綜合癥及心腦血管疾病等多種慢性疾病的潛在誘因。而兒童肥胖者在成年后發生糖尿病的風險更是體重正常者的24倍。

面對日趨龐大的超重及肥胖患者人群， 國內上市的減重藥物只有作為OTC藥物的奧利司他一款。目前的治療手段仍存在療效性明顯不足的問題，隨著現代人減重意愿不斷提升，存在巨大的未被滿足臨床需求。 

2021年6月，由諾和諾德研發生產的用于減重的首款長效GLP-1RA（GLP-1受體激動劑）司美格魯肽注射劑“Wegovy”獲得FDA批準上市，卓越的減重效果受到了市場的追捧，目前幾乎全球斷貨。Wegovy每周使用一次，有望達到68周減重約15%的效果。相較2014年獲批的第一款GLP-1RA減重藥物利拉魯肽注射劑Saxenda的數據，減重效果實現了翻倍。此前，從未有減重藥物達到這一療效，甚至沒能突破10%的數據。 

2022年前三季度，即便在諾和諾德限制院外市場供貨且肥胖適應癥還沒有獲批的情況下，司美格魯肽在中國地區的銷售額也已超過15億元人民幣，不少肥胖人士求一支而不得，儼然成了減肥神藥。憑借優異的減重效果、較高的安全性及一周一次的良好依從性，司美格魯肽已成為較能滿足臨床需求的新一代減肥藥物，有望成為市場主流。GLP-1類藥物在中國肥胖及減重的銷售峰值預期將超過400億元，是名副其實的下一代重磅單品。 

GLP-1RA已經成為生物醫藥行業當下最熱門的賽道之一，GLP-1也成為繼PD-1之后，創新藥企爭相追逐的超級靶點。如何在這場競爭中占得先機、長線布局，介凡君特邀聚焦代謝性疾病領域的創新藥企，先為達生物的創始人潘海博士進行分享。

一、“不是所有的GLP-1RA都能做減重”

迄今為止，FDA共批準了5款藥物用于超重和肥胖，分別為奧利司他（Xenical，Alli）、芬特明托吡酯（Qsymia）、納曲酮安非他酮（Contrave）、利拉魯肽（Saxenda）和司美格魯肽（Wegovy）。其中利拉魯肽與司美格魯肽為GLP-1RA類似物，也是僅有兩種獲批減重適應癥的GLP-1RA。

其實，GLP-1RA用于糖尿病的治療已有近20年的時間，雖然GLP-1RA能夠通過減緩胃排空減少饑餓的頻率，但對食物的渴望才是大多數人減重失敗的關鍵原因。其實，GLP-1也可以通過激活位于中樞神經系統里的GLP-1受體，抑制食欲，降低饑餓感，幫助患者管住嘴，從容面對美食的考驗。在控制食欲，降低內臟脂肪蓄積的基礎上，具備減重能力的GLP-1RA同樣可以抑制和減少脂肪合成，減輕炎癥，從而有可能拓展適應癥至NASH和其他代謝性疾病。

由于天然GLP-1半衰期只有3-5分鐘，因此在藥物設計中，需要引入長效技術，其中主流的技術路線為：1. 以司美格魯肽為代表的脂肪酸修飾，2. 以度拉糖肽為代表的Fc融合蛋白修飾。但度拉糖肽在經過Fc融合蛋白修飾后，分子量增加至60kD，導致度拉糖肽入腦特性減弱，在糖尿病患者人群中的減重水平只有不足5%，FDA至今并未批準其減重適應癥。

反觀采用脂肪酸修飾的利拉魯肽和司美格魯肽，分子量僅4kD左右，3mg利拉魯肽在56周治療后患者平均體重降低7.4%（對應安慰劑組3.0%），2.4mg司美格魯肽在經過68周治療后患者平均體重降低14.9%（對應安慰劑組2.4%）。

禮來同樣意識到了GLP-1RA藥物在減重效果與脂肪酸修飾技術所展現的強烈相關性，因此在最新產品GLP-1/GIP雙重激動劑Tirzepatide（替爾泊肽）的設計上摒棄了Fc融合蛋白修飾的方式，同樣采用了脂肪酸修飾的方式，在肥胖人群的3期臨床實驗中，最高15mg劑量條件組患者經過72周治療后體重降低22.5%（對應安慰劑組2.4%）。

目前國內GLP-1RA研發企業中，具有脂肪酸修飾技術自主研發能力的公司屈指可數，其中先為達生物所開發的XW003是國內采用脂肪酸修飾路線臨床進展最快的長效GLP-1RA，一周注射一次，是司美格魯肽國內的直接對標，目前已經啟動三期臨床研究。XW003基于潘海博士在分子設計和工藝制劑開發方面二十余年經驗積累，在司美格魯肽基礎上對脂肪酸的位置及氨基酸序列進行了定向優化，經過多輪候選分子篩選后獲得。先為達深度探索了脂肪酸修飾對于GLP-1RA藥物在組織分布，半衰期、及生物利用度提升方面的功能。

二、“依從性和便利性是GLP-1RA藥物的核心競爭力”

其實，脂肪酸修飾的GLP-1多肽類似物還有一個優勢，就是可以做口服劑型。從一日數次的短效注射，到每周一次的長效注射，再到口服多肽，GLP-1RA藥物總體的發展趨勢顯然在向著依從性更好、便利性更高的方向進步。潘海博士說，“大量的市場研究顯示很多患者傾向選擇口服劑型，可以隨身攜帶，不必冷藏，十分便利。可以大大減輕患者，尤其是青少年肥胖人群對于疾病治療的抗拒，提高了依從性，是最容易被患者接受的入門級、消費級產品。”

目前對于GLP-1RA口服藥物研發有兩條技術路線選擇，口服多肽和口服小分子。二者各有優劣：口服多肽是在注射多肽藥物基礎上增加口服功能性輔料，API不變，因此其成藥性有保障，安全性高，但由于多肽藥物在消化道內活性差，口服司美格魯肽生物利用度僅1%，對于API的浪費嚴重；而對于口服小分子來說，因為GLP-1與GLP-1受體結合位點口袋較深，無法通過小分子直接正構激活，因此設計難度較高，經過三四十年的不斷努力，最近大家才從輝瑞設計的第一代小分子變構激動劑Danuglipron（PF-06882961）的早期臨床數據中看到了曙光。就算這樣，Danuglipron還存在生物利用度低、半衰期短、hERG風險等問題。

因此兩條路線孰優孰劣尚無定論，但從便利性上來說，小分子無疑更勝一籌，無需像口服多肽藥物一樣空腹給藥，也更加適合與多種藥物聯合給藥。

先為達是國內唯一同時擁有自主知識產權口服GLP-1多肽和變構小分子GLP-1RA的公司。兩條口服管線均已進入臨床階段，初步臨床結果顯示口服多肽的生物利用度較司美格魯肽約有3-5倍提升，口服小分子相比Danuglipron在半衰期和臨床前安全性方面均有大幅提升。

三、“如何評價目前比較火熱的雙靶點、三靶點GLP-1RA類藥物？”

禮來GLP-1/GIP雙靶點激動劑Tirzepatide（替爾泊肽）今年6月公布了其肥胖適應癥臨床三期試驗SURMOUNT-1結果，10mg和15mg劑量組減重效果達到21.4%和22.5%，是藥物治療首次達到減重20%以上，一時間各種雙靶點、三靶點藥物成為關注的焦點。

潘海博士向我們指出了幾個似乎被大家所忽視的問題：

1、“君臣佐使”

所謂多靶點藥物都是以GLP-1 為主靶點，其他靶點作為輔助來設計的，換句話說GLP-1 是“君”，其他靶點不管GIP 還是GCGR, 都是“臣”。如果GLP-1 部分不能起主要減重作用的話，多靶點藥物很難成藥。

2、療效是否來自于劑量增加？

我們發現在替爾泊肽5mg劑量組中，72周體重降低效果為16.0%，與安慰劑組相差13.6%，基本上與2.4mg司美格魯肽68周治療效果體重下降12.5%持平，雖然15mg替爾泊肽能夠降低22.5%的體重，但是提升3倍劑量，副作用也有所提升。中國肥胖人群的平均體重并不像歐美人那么高，是否值得選擇仍需評估。另外，諾和諾德也已經啟動司美格魯肽高劑量組（8mg和16mg）的臨床試驗，來應對替爾泊肽的挑戰。

3、藥物靶點之一GIP受體激活的作用機制究竟是什么？

不像GLP-1RA藥物機制清晰，GIP臨床上調節血糖和體重的原理尚無明確定論。除了GIP受體激動劑正在作為減重藥物來研發，GIP受體拮抗劑同樣也作為減重藥物正在臨床研究過程中。

對于作用尚不完全明確的靶點，靶點的激活程度或許會成為影響藥效和安全性的關鍵因素。因此相比于雙靶點藥物，采用兩種激動劑聯用的組合療法更有利于在臨床試驗中摸索出最佳的藥物配比，從而確定最佳的復方制劑。諾和諾德GIP激動劑和司美格魯肽聯合治療糖尿病合并肥胖患者的二期臨床正在進展中，先為達在此類聯合療法中也有布局，有望在2023年年初進入一期臨床研究。

4、GLP-1/GCGR 雙重激動劑中GLP-1 和GCGR 的比例至關重要

此外，目前在研多靶點管線中，另一個常見的靶點是GCGR胰高血糖素受體，禮來、信達生物、默克、勃林格殷格翰、阿斯利康已進入臨床階段。對于這些藥物來說各個受體的激活比例同樣非常重要。GCGR激動劑機理相對明確，一方面可以提高血糖，同時可以提高基礎代謝率。一旦GCGR激動劑效應過高，很可能就掩蓋了GLP-1RA的降糖療效。另外GCGR受體激活會明顯增加心率，這對于本身心臟壓力較大的肥胖患者來說存在一定風險，相當多的GLP-1/GCGR 雙重激動劑折戟于早期臨床研究中。

四、“科學的體重管理強調多重獲益，并非體重下降越快越好”

潘海博士認為，為了達到科學減重的目標，平衡收益與風險，應針對不同人群的臨床需求，采取差異化的減重方式。例如，在歐美人群中較常見的重度肥胖（BMI>35）的人群，需要迅速降低體重20-25%以上，更適合采取雙靶點或聯合療法，雖然伴隨在靶點安全性方面可能面臨一定風險，但體重迅速降低的臨床獲益也許更大。而輕中度肥胖（BMI>28）和超重伴隨并發癥的人群（BMI>24），在中國等亞洲地區較為多見，對于這類中等肥胖人群而言，減重10-15%左右完全可以達到其需求，可以采取相對安全且有效的療法進行治療。同時針對初始體重不太高或者已經成功減重但仍需維持療效的人群，可選擇口服的劑型，口服片劑更有利于患者在減重的后期進行體重維持，依從性更佳。

或許減重并不是一個好的說法，體重管理才是科學的表述。究其本質與所追求的目標是身體得到多重獲益包括降低體脂，血糖、血壓等多個參數，從而降低心腦血管疾病發生率。而科學的體重管理才是創造健康生活的最佳方式。

在體重管理領域，先為達的管線療法布局完整，以GLP-1長效注射劑為切入點，開發口服劑型提高便利性，同時開發聯合療法，為不同減重需求的人群提供差異化的用藥選擇，是國內聚焦體重管理創新藥物的研發企業。

目前先為達XW003長效注射管線已經完成臨床2期研究，正在啟動針對中國人群的糖尿病和肥胖癥的3期臨床研究；兩條口服管線XW004和XW014均已進入臨床一期，預計2023年上半年獲得POC數據；聯合療法的開發已完成臨床前研究，即將申報IND。

關于先為達

先為達是一家處于臨床階段、專注于慢性代謝性疾病的創新藥公司，當前聚焦在體重管理創新藥的開發，研發管線包括長效注射GLP-1多肽類似物XW003（臨床3期）、口服GLP-1多肽類似物XW004（臨床1期），口服小分子GLP-1RA XW014（臨床1期）以及以GLP-1為主的聯合療法。先為達開發了多項包括脂肪酸修飾和口服多肽在內的專有技術，并依托以上核心技術平臺建立了一系列藥物研發管線。欲了解更多信息，請訪問：www.sciwindbio.com

媒體聯系：media@sciwindbio.com

 關于潘海博士

先為達創始人潘海博士，國家級領軍人才。擁有豐富的創新藥物研發經驗，主持、參與多個重磅藥物的研究開發，獲得15項以上國內外IND，兩個一類新藥上市證書，并承擔多項國家重大新藥創制科技專項課題研究。2017年成立杭州先為達生物科技有限公司，迄今成功融資超過13億人民幣，并將多個項目推到臨床階段，其中兩個進入三期臨床。